Терапія з CRISPR-втручанням у стовбурові клітини використана для лікування захворювання крові

Вчені заявляють про вдале поєднання технології CRISPR із застосуванням гемопоетичних стовбурових клітин у лікуванні спадкового захворювання крові.

Приватне біотехнологічне підприємство заявило, що вперше поза Китаєм об'єднало CRISPR, інструмент редагування геному, і терапію стовбуровими клітинами для лікування людини.

Vertex Pharmaceuticals і CRISPR Therapeutics заявили, що просунулися на крок вперед у лікуванні пацієнта з бета-таласемією, використавши терапію CRISPR/Cas9-модифікованими гемопоетичними стовбуровими клітинами. Розробники назвали цей вид терапії - CTX001.

Клінічні дослідження нової терапії тільки почалися, але поки все йде добре.

CTX001 - нова, досліджувана зараз терапія, яку CRISPR Therapeutics розробляє для лікування спадкових захворювань, пов'язаних з порушенням структури гемоглобіну (білка, що забезпечує здатність еритроцитів переносити кисень), зокрема - серповидноклітинної анемії і бета-таласемії.

Гемоглобін людини є тетрамером, тобто складається з 4 протомерів. У дорослої людини вони представлені поліпептидними ланцюгами. Такий гемоглобін називають гемоглобіном A.

Фетальний гемоглобін (гемоглобін F) - форма гемоглобіну, яка природно присутня у новонароджених, але згодом замінюється дорослою формою (гемоглобіном A). Гемоглобін F - також як і гемоглобін A є тетрамером, але складається з двох лід-ланцюгів і двох лід-ланцюгів глобина. Цей варіант гемоглобіну є і в крові дорослої людини, але в нормі він становить менше 1% від загальної кількості гемоглобіну крові дорослого і визначається в 1-7% від загального числа еритроцитів крові. Однак у плоду ця форма гемоглобіну є домінуючою, основною. Іноді фетальний гемоглобін зберігається у дорослих, забезпечуючи захист людям з серповидноклітинною анемією і бета-таласемією.

Серповидноклітинна анемія пов'язана з мутацією гена HBB, що стимулює виробництво аномального гемоглобіну S, в молекулі якого замість глутамінової кислоти в шостому положенні лід-ланцюга знаходиться валін. В умовах гіпоксії гемоглобін S полімеризується, в результаті чого еритроцити набувають серповидної форми. Спектр симптомів серповидноклітинної анемії надзвичайно широкий, від підвищеної стомлюваності і готечності до в'язв на ногах, закупорки судин у печінці і селезінці та сліпоти, схильності інфекцій, затримок у розвитку.

Бета-таласемія виникає через дефект гена бета-глобина, що забезпечує синтез поліпептидних бета-ланцюгів у структурі гемоглобіну. Незабаром після народження організм переходить від виробництва ланцюгів гамма-глобина, які з'єднуються з ланцюгами альфа-глобина для продукування фетального гемоглобіну (гемоглобіну F), до виробництва бета-глобинових ланцюгів. Бета-глобиновий ланцюг з'єднується з ланцюгами альфа-глобина для продукування дорослого гемоглобіну (гемоглобіну A). Дефект гена бета-глобина призводить до зменшення кількості бета-глобинових ланцюгів у людей з бета-таласемією. При цьому спостерігається надлишок вільних ланцюгів альфа-глобина. Надлишкові альфа-ланцюги глобіна не утворюють тетрамери, а зв'язуються з мембраною еритроцитів і пошкоджують її. Це призводить до руйнування еритроцитів селезінкою і зменшення кількості еритроцитів в організмі. Організми людей з бета-таласемією можуть продовжувати виробляти ланцюги гамма-глобина в спробі збільшити кількість гемоглобіну F і компенсувати дефіцит гемоглобіну A.

Симптоми таласемії також варіюють: від анемії, задишки, стомлюваності, до зміни форми кісток черепа, збільшення печінки, фізичного та розумового недорозвитку.

Зазвичай бета-таласемію лікують із застосуванням регулярних переливань крові.

Творці CTX001 запропонували інший підхід. Вони отримали зі зразків периферичної крові пацієнта гемопоетичні стовбурові клітини (попередники клітин крові) і за допомогою CRISPR/Cas9 відредагували їх геном так, щоб збільшити рівень виробництва фетального гемоглобіну в еритроцитах пацієнта.

Створені за допомогою CRISPR/Cas9 клітинні елементи крові здатні виробляти багато фетального гемоглобіну, вони переносять більше кисню і можуть бути повернуті в кровообіг пацієнта.

Важливо, що не нові, сторонні гени вводяться в клітини, а проводиться зміна власної генетичної інформації пацієнта з метою активувати власний ген для виробництва власного фетального гемоглобіну. Також не відбувається і редагування гамет (яйцеклітин або сперматозоїдів), яке призвело б до спадкоємних змін, що зачіпають кожну клітку організму, - застосовувана в CTX001 генна модифікація зачіпає тільки цільові клітини.

"Це величезний прогрес у вивченні CTX001, і ми раді повідомити, що вилікували першого пацієнта з бета-таласемією при клінічному випробуванні, - говорить доктор Самарт Кулкарні (Samarth Kulkarni), керівник CRISPR Therapeutics. - Лікування першого пацієнта в цьому дослідженні є важливою науковою і медичною віхою і початком наших досліджень з виправдання надій на CRISPR/Cas9 як на новий клас терапії, який може трансформувати лікування важких захворювань ".

Найближчим часом, в середині 2019 року, почнеться перша фаза клінічних випробувань застосування CTX001 і для лікування серповидноклітинної анемії. Вчені вже вибрали пацієнта, на якому буде випробувана терапія.

«Бета-таласемія і хвороба серповидної зміни еритроцитів - це важкі хвороби, що загрожують життю, і ми розраховуємо на лікування поза організмом за допомогою CTX001 з метою створення одноразового лікувального впливу», - додає доктор Девід Альтшулер (David Altshuler).